叶定伟：晚期癌病患进展盘点

中后期胰脏愈演愈烈分散或者剥去抵抗是迄今胰脏化疗中都较为无能为力的疑虑。全身化疗的伎俩除此以外激素化疗、放射化疗、免疫细胞化疗及放射性核素等。对于某些独有病人亚群，新型性状靶向类固醇PARP类固醇和PD-1/PD-L1类固醇的在此之前期医学检验结果也是非常令人鼓舞的。本文就2019年度中后期胰脏行业化疗的研究者成果作一总结性回顾。近年来胰脏在我国男性中都的生育率呈促使上升势态，生育率增更高和快速增长、生活习惯形式西方化有关。中后期胰脏愈演愈烈分散或者剥去抵抗是迄今胰脏化疗中都较为无能为力的疑虑。更进一步框架和医学研究者并并未证明了部分胰脏成果的关键因素驱动系数，大量新药正在促使被合作开发或者并并未批准上市（表1），中后期胰脏病人的穴居病症并并未得到明显改善。本文回顾总结了2019年度中后期胰脏化疗行业的一些重要研究者成果。

1 甲状腺激素复合物靶向化疗

同样胰脏都会随着星期的不长不可避免地发展为剥去抵抗性胰脏（CRPC），在分散性胰脏中都很多病人在做甲状腺激素革除化疗（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年中都就有可能愈演愈烈。迄今AR接收器转导通道仍然是成果期胰脏的研究者热点。

1.1 抑制作用甲状腺激素的多肽

阿比特翼龙（Abiraterone）是CYP17A1的类固醇，同时靶向17a-羟化酶和17，20-裂解赖氨酸，从而抑制作用残留的甲状腺激素合成。2011年起阿比特翼龙相继被欧洲药品管理工作局和食品药品管理工作局批准常用乔尔他赛放射化疗后的分散性剥去抵抗性胰脏（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）病人的化疗以及并未做过放射化疗的mCRPC病人的化疗。迄今阿比特翼龙的研究者重点在中后期胰脏的协同用药中都。LATITUDE研究者终期最近阿比特翼龙协同强的松＋ADT对比ADT化疗在分散性剥去敏感性胰脏（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）人群能明显穴居得利。亚两组最近，阿比特翼龙协同强的松＋ADT化疗对于更高负重mCSPC病人总穴居得利明显，但对于低负重mCSPC病人对比ADT化疗没明显得利[1]。

1.2 甲状腺激素复合物阻断

恩杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代吲哚类AR类固醇，已可获批准常用做/并未做乔尔他赛放射化疗的CRPC病人的化疗。在归入mCRPC病人的III期AFFIRM检验、PREVIL测试都，无论是在乔尔他赛放射化疗在此之前后用作恩杂鲁胺，都能使mCRPC病人穴居得利。在归入无分散CRPC病人的PROSPER测试都，2019年Lancet oncology的新增研究者最近恩杂鲁胺不仅有可以更长病人穴居星期，同时还并能更长病人的生活习惯能量密度可视化量表星期，（恩杂鲁胺两组vs治药物两组，22.11个月末vs 14.75个月末，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是升级版的本品AR类固醇，它能直接与AR的配体为基础外延为基础，并企图AR易位、DNA为基础及AR细胞内的转录意味着。以非分散性CRPC为研究者单纯的SPARTAN检验归入了1207例更高分散不断定性的CRPC病人，病人按2：1随机分两组，在做甲状腺激素革除化疗的框架上分别做阿帕鲁胺（240mg/天）或者治药物的化疗，研究者最近阿帕鲁胺两组无分散中都位穴居星期为40.5个月末，治药物两组为16.2个月末（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺两组的无症状成果星期也明显长于治药物两组（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺常用化疗mCSPC的III期医学检验TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次中都期分析提示阿帕鲁胺两组无外科成果穴居比率明显更高于治药物两组[4]，2019年9月末阿帕鲁胺可获FDA批准常用分散性剥去敏感性胰脏的化疗。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种甲状腺激素复合物拮抗剂，对血脑屏障的渗透性较低，对A型γγ氨基丁酸的亲和力也较低，在此之前期医学检验的结果提示达洛鲁胺与阿帕鲁胺和恩杂鲁胺比起，潜在的毒性作用更小。2019年7月末达洛鲁胺可获FDA批准常用化疗非分散性CRPC病人，这主要是基于ARAMIS的III期医学检验结果。ARAMIS共计归入1509名非分散性mCRPC病人，在达首次判读往北的分析中都达洛鲁胺两组无分散成果星期为40.4个月末，治药物两组为18.4个月末（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P1.3 双极甲状腺激素化疗

胰脏肝细胞可以通过改变AR扩充、突变和译者后标记等犯罪行为来调控AR活性，从而适应慢性甲状腺激素的革除状况。但是同时低睾酮状况和AR过度理解都会导致CRPC肝细胞在超生理准确度的甲状腺激素状况下脆性减少，进一步抑制作用DNA粘贴、诱导双链DNA断裂，从而抑制作用肝细胞生长、促进突变。睾酮注射液协同ADT的双极甲状腺激素化疗（bipolar androgen therapy，BAT）可以赢取更高/持续性睾丸激素彼此之间的快速循环。针对恩杂鲁胺成果后的mCRPC病人用作BAT研究者的II期研究者（NCT02090114）最近达致了其主要往北，病人（n = 30）每4周做环戊丙醇睾酮（400mg肌肉注射）协同ADT化疗，入两组人脑30％（n=9）的PSA下降、36％（n=5）的可测量乳癌长期存在外科催化。在BAT成果后病人再次做恩杂鲁胺化疗[7]。III期TRANSFORMER检验将阿比特翼龙抵抗的mCRPC病人随机分配到恩杂鲁胺两组和BAT两组，并认为BAT化疗可以改善mCRPC病人外科无成果穴居期（NCT02286921）。更进一步的研究者表明具DNA伤害后复原（DNA damage repair，DDR）性状和/或肝基因理解调控之外性状突变的胰脏中都BAT治果更为极佳[8]。

2 化学药物

乔尔他赛（Docetaxel）是mCRPC病人中都首个更长总穴居的放射化疗类固醇，自2004年以来，它与泼尼松联用以在此之前是mCRPC病人的标准规范药物。对于mCSPC病人，特别是负重更高的病人，做乔尔他赛放射化疗和ADT协同，OS并能明显得利[9]。多中都心II期随机研究者乔尔他赛协同恩杂鲁胺对比乔尔他赛单药中路化疗mCPRC病人的CHEIRON研究者也于2019年ASCO公布研究者结果，乔尔他赛协同恩杂鲁胺6个月末病人并未成果率明显减少，研究者达致其主要往北，并表明乔尔他赛协同恩杂鲁胺行不通且安全可耐受，但并没减少OS[10]。克特他赛（Cabazitaxel）是第二代半合成微管肽为基础紫杉烷，在归入用作乔尔他赛后成果的mCRPC病人的PICPIC III期医学测试都，克特他赛相较米索蒽醌明显改善了OS（克特他赛两组15.1个月末，95％CI：14.1~16.3；米托蒽醌两组12.7个月末，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P3 免疫细胞药物

主动免疫细胞逃逸可保护其免受免疫细胞系统的探测和破坏。逃逸机制除此以外免疫细胞抑制作用肝细胞（调节性T肝细胞和髓样抑制作用肝细胞）、可溶性系数（白介素-6、白介素-10，血管内皮激酶和转化激酶等）和接收器表征捷径（免疫细胞均都会），免疫细胞化疗是通过增强或重新启动时抗免疫细胞力来达致近战肝细胞的目的。

3.1 化疗性抗病毒

Sipuleucel-T是第一个可获批准的免疫细胞化疗抗病毒，在无症状或症状轻微的mCRPC男性中都表明单单穴居得利。Sipuleucel-T由被重两组混合肽体外启动时的自体外周血单核肝细胞构成，该混合肽包括与氯化钠粒-巨噬肝细胞集落刺激系数混合的氯化钠磷酸酶。IMPACT III期检验表明Sipuleucel-T两组病人中都位穴居期相较对照两组更长了4.1个月末。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）批准常用CRPC的化疗。

3.2 免疫细胞均都会类固醇

免疫细胞均都会是免疫细胞系统中都的刺激性或抑制作用性水分子，免疫细胞均都会并能企图寄生虫免疫细胞系统对胰脏肝细胞作单单催化。抑制作用性均都会水分子的阻滞并能启动时免疫细胞系统查杀肝细胞，这已带入胰脏症免疫细胞药物的新目标。伊匹木肌肉注射（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的化学药物，CTLA-4是一种并能下调免疫细胞系统机能的肽复合物。在归入并未做过放射化疗、无肠子分散的mCRPC病人的III期医学检验并并未提示伊匹木肌肉注射相较治药物具穴居优势。迄今伊匹木肌肉注射的研究者主要集中都在协同用药化疗中后期胰脏。Nivolumab是针对程序性死亡复合物（programmed death receptor，PD-1）的有机体化学药物，可企图PD-L1与活化T肝细胞上的PD-1为基础，从而使免疫细胞系统攻击胰脏肝细胞。今年公布的Nivolumab协同依匹莫肌肉注射化疗乔尔他赛并未放射化疗在此之前/放射化疗后成果的mCRPC的II期医学检验随访6个月末后的分析结果提示，并未用作放射化疗、直接用作该混搭的病人与用作放射化疗后再用作该混搭的病人客观大大降低率（objective response rate，ORR）大致相同26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、同源重两组有缺陷或中都位突变负重病人的ORR较更高[11]。在FDA批准PD-1类固醇Pembrolizumab常用长期存在MMR缺少的任何病毒学后， Pembrolizumab被常用化疗DNA错配复原（mismatch repair，MMR）和/或微卫星不稳固性（microsatellite instability，MSI）的mCRPC病人[12]。在一项归入23名mCRPC病人的Ib期测试都，单药用作Pembrolizumab的各个方面大大降低率为13％（n=3），9名病人（39％）病情稳固。这些初步数据集更进一步了KEYNOTE-199研究者（NCT02787005）的开展，该研究者归入的病人为具可测量软两组织病灶的mCRPC病人和仅有颚软两组织分散的病人，2019年公布的中都期判读最近Pembrolizumab表明单肌肉注射活性和一定的乳癌控制率，有效性可做，有希望判读到病人OS得利[13]。除PD-1类固醇外，PD-L1类固醇也是迄今的研究者热点。研究者mCRPC病人的靶向PD-L1的人源化抗体Atezolizumab协同恩杂鲁胺对比单药恩杂鲁胺的III期检验也正在来进行中都（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP类固醇

在长期存在DNA复原缺少的肝细胞中都，抑制作用多聚腺苷二磷酸核糖核酸聚合酶（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以近战肝细胞。对传统化疗不敏感的mCRPC病人用作PARP类固醇凯伊埃利（Olaparib）化疗有着较更高的催化率，尤其是在具DNA复原缺少的病人亚群中都。在这项研究者中都，长期存在DNA复原性状纯合子缺少、有害突变或两者均有的病人中都88%对凯伊埃利有催化，DNA复原性状除此以外BRCA1/2、ATM、Fanconi贫血性状和CHEK2。进一步比较长期存在BRCA1/2与ATM突变的mCRPC病人对凯伊埃利的催化，比起具ATM突变的病人，具有BRCA1/2突变的mCRPC病人做凯伊埃利化疗后PSA催化很好，PFS更长，ATM突变型mCRPC病人则只需要进一步尝试其他替代药物[14]。凯伊埃利协同阿比特翼龙对比单药阿比特翼龙在mCRPC病人中都的PROPEL III期医学检验（NCT01972217）迄今并并未启动，入两组病人按照1：1的比率随机入两组凯伊埃利协同阿比特翼龙或者单药阿比特翼龙两组，主要研究者往北为PFS，次要往北为至早先化疗的星期或者死亡[15]。分析报告Pembrolizumab协同凯伊埃利在并未做乔尔他赛化疗的mCRPC病人中都有效性的检验仍在来进行中都（NCT02861573）。此外，其他几种PARP类固醇Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA复原缺少的mCRPC病人的有效性及也正在分析报告中都。

4 其他

mCRPC病人中都颚骨分散愈演愈烈比率更高达90％，颚骨分散的管理工作对于传染病颚软两组织之外惨案至关重要。双亚胺盐类并能被吸取到颚软两组织较厚，并通过因素破颚骨肝细胞生成、肝细胞存活和肝细胞颚骨架动力学抑制作用破颚骨肝细胞活性，降低颚骨之外惨案愈演愈烈不断定性。核系数kB配体（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的复合物启动时剂是破颚骨肝细胞理解的RANK为基础肝蛋白酶，是维持颚软两组织完整性的关键因素接收器水分子。Denosumab是针对RANKL的化学药物，在传染病颚骨之外惨案以及过长首次颚骨之外惨案的星期方面被证明优于唑来亚胺酸。钋223发射单单的α粒子可导致肝细胞DNA伤害。ALSYMPCA检验表明，与治药物比起，做钋223化疗的mCRPC病人的穴居期有所改善（中都位OS 14.0个月末 vs 11.2个月末，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果钋223赢取批准常用患有mCRPC但无肠子分散的病人。

5 总结

在从前的几年中都，除此以外阿帕鲁胺在内的数种新药通过快速报批常用中后期胰脏的化疗，但是关于最佳用药顺序和混搭策略以及一个大抗药性如何还只需进一步探讨。此外，仔细天气预报乳癌的意味着并尽早断定成果或耐药性非常重要，中路化疗失败后，早先可自由选择的化疗类固醇除此以外新型激素化疗或者重新医学检验等只需进一步根据简介并为基础病人的一般情况、先在此之前的化疗和医学催化、预期停留星期、生活习惯能量密度等来进行总合分析报告。随着化疗自由选择的减少，迫切只需要对化疗自由选择来进行冗余并很好地明白更进一步类固醇的排序策略。在正确地的星期、正确地的病人中都断定正确地的化疗步骤是中后期胰脏化疗的最大挑战。针对完全相同类固醇来进行头对头的研究者、分析报告完全相同类固醇混搭的有效性和的在此之前瞻性随机医学检验并能帮助我们自由选择最佳化疗策略。肝细胞的表型特征及生物学标志的深入研究者有助于个体化方案的制定，以指导化疗决策，改善医学病症。

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叶定伟

心脏MDT首席医学专家。复旦大学研究者所副研究员、中都国抗胰脏协都会心脏专业委员都会主任委员、中都国医学常务理事胰脏局长都会主任委员、中都国医学常务理事尿路上皮胰脏局长都会主任委员、中都国医学常务理事肾胰脏局长都会主任委员和免疫细胞化疗局长都会主任委员、中都国医学常务理事常务理事、中都国抗胰脏协都会远亲遗传性协作两组主任委员、NCCN肾胰脏诊治简介中都国版编写两组副两组长、NCCN胰脏和膀胱胰脏亚洲诊治共识局长都会委员、南京市医师协都会心脏外科医师分都会副都会长、国科金终审医学专家、亚太胰脏常务理事（APPS）执行委员、亚太冷冻外科常务理事副都会长。

主持国家级、省部级科研全额50余项。撰写篇文章476篇（SCI 239篇）。主编/主译专著9本，发明专利10项。筹资全球性/国内多中都心医学实验和研究者30余项。以第一完可获南京市科技进步一等奖、教育部科技成果一等奖、南京市医人文科学技奖一等奖、中都华诺贝尔化学奖进步奖，2012年可获国家科技进步一等奖（第三完）。可获国家卫计委有突单单贡献中都青年医学专家、吴阶平心脏外科诺贝尔化学奖、南京市领军人才、南京市医学领军人才、南京市优秀人文科学工程技术、各地区卫生计生系统先进工作者称号，享受国务院政府特聘。